哈佛医学院陶伟教授团队《Chem. Soc. Rev.》封面综述：新兴mRNA技术的递送策略和生物医学应用

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信使 RNA (mRNA) 在 1960 年代初首次被发现，并在 1970 年代被递送到细胞内并成功表达蛋白质。与基于 DNA 的蛋白质表达技术不同，mRNA 不需要进入细胞核来实现其功能，因此不会插入原始基因组，引起基因变异。在过去的几十年中，利用mRNA表达多种蛋白质来治疗不同疾病的概念引起了科学界的关注。对mRNA 的修饰和递送平台设计的研究高效、快速地推动了 mRNA 技术的发展，但早期主要停留在学术界。直到COVID-19的全球爆发，Pfizer/ BioNTech和Moderna的mRNA疫苗的成功上市及其在预防病毒传播方面的有效性终于让 mRNA 技术从学术界进入公众视野（也铸就了历史上最赚钱疫苗的传奇：已在全世界接种数亿剂；仅2021年一年，其全球销量就能达到500亿美元），对mRNA 技术的研究也蓬勃发展。

近日，哈佛大学医学院陶伟教授团队在英国皇家化学学会旗下权威期刊Chemical Society Reviews (影响因子54.564)上发表了题为“Emerging mRNA technologies: delivery strategies and biomedical applications”的综述论文，并被期刊评选为Front Cover Paper、在5月21日最新一期的封面上予以重点推介。本论文重点介绍了mRNA递送策略及其生物应用研究，并展望了mRNA技术临床转化的进展和挑战，为mRNA技术今后进一步的发展指出了可能的方向。mRNA属于单链长多核苷酸，极易被核糖核酸酶快速降解。此外，细胞膜通过静电排斥作用进一步阻碍了mRNA进入细胞执行蛋白转染功能。因此，需要载体保护mRNA免被降解、高效运输mRNA至目标细胞内才能实现其功能。目前研究中已经开发了各类非病毒载体来实现mRNA的高效递送，主要包括：蛋白质-mRNA复合物、脂质载体（Lipid Nanoparticles）、聚合物载体、混合载体等。通过对载体的化学设计，可以实现mRNA在不同器官内的递送；通过对载体内各组分的比例优化，可以实现mRNA的高效递送。基于此，本文详细综述了各类载体（递送平台）的优势以及最新研究进展。 
图1. 基于mRNA的递送平台及生物医学应用的示意图  
图2. mRNA递送体系经胞吞、溶酶体逃逸、细胞质内表达相应蛋白以实现不同生物医学应用的示意图得益于mRNA的胞内递送可实现蛋白的高效快速表达，基于mRNA的治疗策略在对抗各种疾病中发挥着重要作用。mRNA最广为人知的应用是目前被FDA批准的两款用于对抗病毒的mRNA疫苗。此外，mRNA药物最直接的应用是实现功能性蛋白在靶细胞中的表达，通过补充靶细胞中缺失的蛋白质来治疗罕见的遗传代谢疾病，如神经退行性疾病。通过提高抑癌蛋白的水平，mRNA药物可以实现癌症的治疗。通过递送肿瘤抗原相关的mRNA，则可以激活机体的免疫系统，实现癌症的免疫疗法。此外，Cas9 mRNA 和sgRNA的共递送可以实现Cas9蛋白的瞬时表达，减少脱靶效应，提高了CRISPR/Cas9基因编辑的效率。
最后，本综述概述了目前处于临床阶段的mRNA药物，并对mRNA技术的发展提出了建设性的建议，讨论了其潜在的限制及对未来的展望。

原文链接：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/cs/d1cs00617

通讯作者简介：

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陶伟教授，现为哈佛大学医学院助理教授、布莱根妇女医院Farokhzad Family杰出讲席教授（Endowed Chair），也是哈佛大学医学院历史上第一个以助理教授身份获得冠名杰出讲席教授头衔的华人学者。研究方向主要是围绕药物载体和生物材料的研发及其广泛的生物医学应用（如mRNA/siRNA等核酸递送、肿瘤诊断治疗、心血管疾病、创伤愈合及组织再生、感染或炎症类疾病、糖尿病及其并发症等的治疗等）。陶伟教授团队研发的多种药物递送核心技术已获系统性的专利、具有良好的产业化背景。近四年以独立通讯或者最后通讯作者身份在Nature Reviews Materials, Nature Reviews Cardiology, Nature Nanotechnology, PNAS, Nature Protocols, Matter (Cell Press), Trends in Chemistry (Cell Press), Nature Communications, Chemical Society Reviews, Angewandte Chemie, Advanced Materials 等期刊上发表论文50余篇，多数论文入选封面论文、Web of Science高被引论文或热点论文。

曾获得美国METAvivor青年研究员奖、美国心脏协会合作科学奖、哈佛大学医学院/布莱根妇女医院纳米医学研究中心基金、系基础科学基金、Khoury Innovation Award、Stepping Strong Breakthrough Innovator Award、Nanotechnology Foundation等项目资助。曾获评《麻省理工科技评论》中国35岁以下科技创新35人（TR35）、科睿唯安全球高被引科学家（2021年度）、微软学术全球Top 5 Trending Authors in Nanotechnology以及Top Authors in Nanomedicine、Elsevier/Mendeley Data全球前2%顶尖科学家榜单（2019年度、2020年度影响力排行榜）、Chemical Society Reviews（IF= 54.564）期刊Emerging Investigator Award、Materials Today（IF= 31.041）期刊Rising Star Award、Angewandte Chemie（IF= 15.336）期刊杰出审稿人、Materials Horizons（IF= 13.266）期刊Top 10 杰出审稿人、Nanoscale（IF= 7.790）期刊Emerging Investigator Award等奖项。同时，担任Springer Nature & BMC旗下期刊Journal of Nanobiotechnology（IF= 10.435）副主编、Wiley旗下期刊Exploration副主编，Matter（Cell Press, IF= 15.589）、Bioactive Materials（IF= 14.593）、Nano-Micro Letters（IF= 16.419）等期刊Editorial/Advisory委员会成员，eLife (IF= 8.140)、Bioactive Materials (IF= 14.593)、Acta Pharmaceutica Sinica B (IF= 11.413)等期刊客座编辑。

课题组网页：

https://scholar.harvard.edu/wtao/bio

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